تبلیغات
متابولیک PKU - فنیل (PKU)
فروش محصولات غذایی رژیمی و دیابتیك (بیماران متابولیک PKU) آریانا

فنیل (PKU)

نوشته شده توسط:محمد آریانا
پنجشنبه 13 خرداد 1389-09:30 ب.ظ

Phenylketonuria (PKU)

Phenylketonuria is one of the commonest inherited disorders - occurring in approximately 1 in 10,000 babies born in the U. S. It occurs in babies who inherit two mutant genes for the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH — "1" in the figure on the left). This enzyme normally starts the process of breaking down molecules of the amino acid phenylalanine that are in excess of the body's needs for protein synthesis.

The complete pathway is shown in the figure on the left. Phenylalanine that is in excess of the body's needs for protein synthesis is broken down as shown here and used in cellular respiration and to synthesize melanin as needed. Carbon atoms are shown in color, nitrogen atoms in black, and hydrogen atoms as short dashes.

Because we inherit two copies of the gene for the enzyme, both must be defective to produce the disease. A laboratory test that measures how quickly an injection of phenylalanine is removed from the blood can distinguish a person who has one PKU gene from a person who has none, but the person with one is perfectly healthy because the unmutated allele produces enough of the enzyme. However, these heterozygous individuals are "carriers" of the disease.


The phenylalanine tolerance test. A short time after administering a measured amount of phenylalanine to the subject, the concentration of phenylalanine in the blood plasma is measured. The level is usually substantially higher in people who carry one PKU gene (even though they show no signs of disease) than in individuals who are homozygous for the unmutated gene. Both parents must be heterozygous (i.e., must be "carriers" of the trait) to produce a child with PKU. The chance of their doing so is 1 in 4.

Inability to remove excess phenylalanine from the blood during infancy and early childhood produces a variety of problems including mental retardation. Fortunately, a simple test (needing only a drop of blood) done shortly after birth can identify the genetic defect and, with close attention to the amount of phenylalanine in their diet, the children can develop normally.

Alcaptonuria is another inherited disease involving this pathway. It results from the inheritance of two mutant genes for the enzyme ("4") that converts homogentisic acid to maleylacetoacetic acid. When step 4 is blocked, homogentisic acid accumulates in the blood. The kidney excretes this excess in the urine, and oxidation of homogentisic acid by the air turns the urine black. Diseases like PKU and alcaptonuria are called "inborn errors of metabolism" because they are inherited and each is characterized by a distinct metabolic defect.



Genetic Screening

In the United States, approximately 1 person in 50 has inherited a PKU allele. This means that some 5 million people in the U.S. are "carriers". Should they be tested before they decide to become parents?

By testing the DNA of prospective parents, their genotype can be determined and their odds of producing an afflicted child calculated. In the case of PKU, if both parents are heterozygous for the gene, there is a 1 in 4 chance that they will produce a child with the disease.

Problems:
  • Scores of different mutations in the PAH gene can cause the disease. A probe for one will probably fail to identify a second. A mixture of probes, one for each of the more common mutations, can be used. But there remains the problem of "false negatives": people who are falsely told they do not carry a mutant gene.
  • With an effective treatment for PKU available, should heterozygous parents forego having children?
  • Do they want their health insurance company to know their status?

Genetic Screening: An Example

Genetic screening for "a" (NOTE: not "the" — many different mutations in the PKU gene have been identified) PKU allele.

Top: schematic of a portion of
  • the gene encoding the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) showing the sites cut by the restriction enzyme HindIII ("H") and the region to which the radioactive probe binds
  • a mutant version of the gene with a deletion that destroys its function.
The deletion eliminates the HindIII site in Exon 2, lengthening the DNA fragment to which the probe binds from 3.3 to 4.2 thousand base pairs (kb) (and thus revealing a RFLP).

Middle: The daughter (solid circle) with PKU inherited one PKU allele from each of her parents (half-filled symbols). Her brother (open square) beat the odds (0.5) of inheriting at least one PKU allele and thus of being a carrier. If he had been a carrier, would he have wanted to know?

Bottom: The blot shows the fragments to which the probe binds directly beneath each individual in the pedigree. It reveals only the 3.3 kb fragment for the brother, only the 4.2 kb fragment for the sister, and both for each parent.

The particular mutation in this family is only one of many mutant PAH alleles that cause PKU, and testing with this particular enzyme and probe would not necessarily detect the others.
(Based on the work of Avigad, S., et. al., Nature, 344:168, 1990.)

Phenylalanine hydroxylase (PAH) is made in the liver.

The evidence:
  • A child with PKU was cured when he received a transplanted liver (needed for reasons unrelated to his PKU). (Described by Vajro, P., et. al., in the New England Journal of Medicine 329:363, 29 July 1993.)
  • Hepatic Nuclear Factor 1 (HNF1) is a transcription factor that is strongly expressed in the cells of the liver (called hepatocytes). In these cells, it binds to and activates the promoters of many genes expressed in the liver. "Knockout" mice were created from embryonic stem (ES) cells carrying two mutant PAH genes.
    Description of the process
    Among other problems, these mice produced no PAH and had severe PKU. (Described by Pontoglio, M., et. al., in Cell 84:575, 23 February 1996.)

Dominant or recessive?

The disease PKU is clearly inherited as a recessive trait. Only if one inherits a mutant allele from each parent will one develop the disease.

However, heterozygous people are easily distinguished from homozygotes by the phenylalanine tolerance test. So using the test as the criterion, the PKU allele shows partial dominance.

So, the relationship between genotype and phenotype is not always straightforward. What is the criterion of phenotype in this case? the disease? the results of the tolerance test?

External Link
More on screening babies for PKU
Please let me know by e-mail if you find a broken link in my pages.)
Welcome&Next Search


فنیل (PKU)

فنیل یکی از شایع ترین اختلالات ارثی -- رخ داده در حدود 1 در 10000 نوزاد متولد شده در ایالات متحده آن را در کودکانی که به ارث می برند دو ژن جهش فنیل آلانین هیدروکسیلاز برای آنزیم (PAH -- "1" در شکل سمت چپ) اتفاق می افتد است. این آنزیم به طور معمول شروع فرآیند شکستن مولکول فنیل آلانین آمینو اسید است که در بیش از نیاز بدن برای سنتز پروتئین می باشد.

مسیر به طور کامل در شکل سمت چپ نشان داده شده است. فنیل آلانین است که در بیش از نیاز بدن برای سنتز پروتئین شکسته اینجا نشان داده شده و مورد استفاده در تنفس سلولی و سنتز ملانین در صورت نیاز. اتم های کربن در رنگ نشان داده شده است ، اتم نیتروژن در سیاه و سفید ، و اتم های هیدروژن به عنوان خط فاصله کوتاه است.

از آنجا که ما به ارث می برند دو نسخه از ژن آنزیم ، هر دو باید معیوب را به تولید بیماری می شود. تست آزمایشگاهی که اقدامات چگونه به سرعت تزریق فنیل آلانین است از خون برداشته می توانید از کسی که 1 PKU ژن از کسی است که هیچ تمایز ، اما فرد مبتلا به 1 است زیرا کاملا سالم آلل unmutated تولید به اندازه کافی از آنزیم. با این حال ، این افراد هتروزیگوت هستند "حمل کننده" از این بیماری است.
تست تحمل فنیل آلانین. مدت کوتاهی بعد از تجویز مقدار اندازه گیری از فنیل آلانین به موضوع ، غلظت فنیل آلانین در پلاسمای خون است که اندازه گیری شد. سطح قابل ملاحظه ای بالاتر است معمولا در افرادی که حامل ژن 1 PKU (حتی اگر آنها نشان می دهد هیچ نشانه ای از بیماری) در مقایسه با افرادی که هموزیگوت برای ژن unmutated. پدر و مادر هر دو باید هتروزیگوت (به عنوان مثال ، باید "حامل" از صفت) را برای تولید یک کودک مبتلا به PKU. شانس خود را از انجام این کار می باشد 1 در 4.

عدم توانایی در حذف فنیل آلانین اضافی از خون را در طول دوره شیرخوارگی و اوایل کودکی به تولید انواع از مشکلات از جمله عقب ماندگی ذهنی. خوشبختانه ، آزمایش ساده (نیاز فقط یک قطره خون) انجام اندکی پس از تولد می تواند نقص ژنتیکی را شناسایی و با توجه دقیق به مقدار فنیل آلانین در رژیم غذایی خود ، به طور معمول کودکان تواند توسعه یابد.

Alcaptonuria بیماری دیگری درگیر این مسیر به ارث برده است. این را از ارث دو ژن جهش برای آنزیم ("4") که تبدیل به اسید اسید homogentisic maleylacetoacetic نتایج. هنگامی که مرحله 4 است که مسدود شده اند ، تجمع اسید homogentisic در خون است. کلیه excretes این بیش از حد در ادرار ، و اکسیداسیون اسید homogentisic توسط هوا تبدیل ادرار سیاه. بیماری های مثل PKU و alcaptonuria نامیده می شوند "ذاتی اشتباهات متابولیسم" زیرا آنها به ارث برده و هر یک توسط یک نقص متابولیک مجزا مشخص می شوند.

ژنتیک نمایش فیلم

در ایالات متحده ، در حدود 1 در 50 فرد به ارث برده آلل PKU. این بدان معناست که حدود 5 میلیون نفر در ایالات متحده "حمل". آیا باید آنها را آزمایش قبل از تصمیم برای تبدیل شدن به پدر و مادر؟

با آزمایش دی ان ای از والدین آینده نگر ، ژنوتیپ آنها می تواند تعیین و شانس خود را برای تولید فرزند مبتلا محاسبه می شود. در مورد PKU ، اگر هر دو والدین خود هستند هتروزیگوت برای ژن است ، وجود دارد 1 در 4 شانسی برای کودک مبتلا به بیماری تولید کند.
مشکلات :

    
امتیاز * از جهش مختلف در ژن PAH می تواند بیماری ایجاد کند. کاوشگر برای 1 احتمالا برای شناسایی 2 شکست بخورد. مخلوطی از پروب ، 1 برای هر یک از جهش های شایع تر ، می تواند مورد استفاده قرار گیرد. اما مشکل از "منفی کاذب :" افرادی که همچنان وجود دارد به دروغ گفت : آنها ژن جهش حمل نیست.
    
* با درمان موثر برای PKU موجود ، باید پدر و مادر هتروزیگوت چشم پوشی داشتن فرزند؟
    
* آیا می خواهید سلامتی خود را بیمه شرکت به دانستن وضعیت خود را؟

غربالگری ژنتیک : مثال
غربالگری ژنتیکی برای "" (توجه : "نه" -- مختلف جهش در ژن PKU شناسایی شده اند) آلل PKU.

بالا : طرح کلی از بخشی از

    
* ژن فنیل آلانین هیدروکسیلاز رمزگذاری آنزیم (PAH) نشان دادن سایت های برش توسط آنزیم های محدود HindIII ("ه") و منطقه که پراب رادیو اکتیو می چسبد
    
* یک نسخه از ژن جهش با حذف از بین میبرد که تابع آن است.

حذف حذف سایت HindIII در اگزون 2 و طول قطعه به دی ان ای که متصل پروب from 3.3 - 4200 جفت باز (کیلوبایت) (و به این ترتیب آشکار RFLP).

میانه : دختر (دایره جامد) با PKU 1 PKU آلل از هر یک از پدر و مادرش (1 / 2 پر از نمادها) به ارث برده. برادر او (مربع باز) ضرب و شتم شانس (0.5) از وارث حداقل یک آلل PKU و به این ترتیب است که بعنوان یک حامل. اگر او حمل شده بود ، آیا او را می خواستند بدانند؟

پایین : بلات نشان می دهد که قطعات پروب متصل به طور مستقیم در زیر هر فرد در شجره نامه. این نشان می دهد تنها 3.3 کیلوبایت قطعه برای برادر ، تنها 4.2 کیلوبایت قطعه برای خواهر ، و هر دو برای هر پدر و مادر.

جهش خاص در این خانواده است که تنها یکی از بسیاری از PAH آلل جهش که باعث PKU ، و آزمایش با این آنزیم خاص و کاوشگر را لزوما شناسایی دیگران است.
(بر اساس کار Avigad ، S. ، همکاران القاعده ، طبیعت ، 344:168 ، 1990.)
فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) در کبد ساخته شده است.
شواهد :

    
* کودکان با PKU هنگامی که دریافت کبد پیوندی (مورد نیاز به دلایل نامربوط به PKU درمان خود بود. (شرح داده شده توسط Vajro ، P. ، همکاران القاعده ، در مجله پزشکی نیوانگلند 329:363 ، 29 ژوئیه 1993.)
    
* کبدی فاکتور هسته ای 1 (HNF1) فاکتور رونویسی است که به شدت در سلولهای کبدی (موسوم به hepatocytes) بیان شده است. در این سلولها ، آن را متصل و فعال شدن ژن های خود مروج بسیاری بیان شده در کبد می شود. "حذفی" موش از بنیادی جنینی (بنیادی) سلولهای حامل دو ژن PAH جهش ایجاد شده بود.
      
شرح فرآیند
      
در میان مسائل دیگر ، این موش تولید شده و تا به حال هیچ PAH PKU شدید. (شرح داده شده توسط Pontoglio ، M. ، همکاران القاعده ، در سلول 84:575 تا 23 فوریه 1996.)

غالب یا مغلوب؟

بیماری PKU به طور واضح به عنوان صفت مغلوب به ارث میبرد. فقط اگر 1 هست وارث جهش آلل از هر یک از پدر و مادر خواهد شد 1 توسعه این بیماری است.

با این حال ، افراد هتروزیگوت می توان به راحتی از homozygotes توسط تست تحمل فنیل آلانین نیست. بنابراین با استفاده از آزمون به عنوان معیار ، آلل PKU تسلط نسبی را نشان می دهد.




 
لبخندناراحتچشمک
نیشخندبغلسوال
قلبخجالتزبان
ماچتعجبعصبانی
عینکشیطانگریه
خندهقهقههخداحافظ
سبزقهرهورا
دستگلتفکر

:درباره وبلاگ


:آرشیو


:نویسندگان






The theme being used is MihanBlog created by ThemeBox